定义
细胞如何对各种胞外调节信号作出特异性应答，即细胞信号传导机制的研究，是近年来的一个研究热点。目前已知大多数细胞中存在两条传导细胞因子刺激信号的基本途径：Ras-MAPK途径和JAK-STAT途径。前者在研究多种生长因子的信号传导中发现，可能主要与传递细胞增殖信号有关；后者发现于干扰素的信号传导研究中，现在已知在几乎所有细胞因子信号的传递中，该途径都发挥着重要的作用[1，2]。JAK即Janus Kinase（两面神激酶），是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶（PTK）。该族成员有7个同源区（JH1~7），其中JH1区为激酶区，JH2区为伪激酶区。与其它PTK不同，JAK内无Src同源区2(SH2）结构，因其既能催化与之相连的细胞因子受体发生酪氨酸磷酸化，又能磷酸化多种含特定SH2区的信号分子从而使其激活，故称之为Janus-罗马神话中前后各有一张脸的门神。STAT即Signal transducers and activators of transcription（信号传导及转录激活因子），含有SH2和SH3结构域，可与特定的含磷酸化酪氨酸的肽段结合。当STAT被磷酸化后，发生聚合成为活化的转录激活因子形式，进入胞核内与靶基因结合，促进其转录。现在已克隆成功4种JAK(JAK1~3和Tyk2）与6种STAT(Stat1~6）。
模式
该途径的基本作用模式为：配体诱发相应受体形成二聚体或寡聚体，引起与受体结合的JAK相互作用，发生自身酪氨酸磷酸化而激活；同时催化受体发生酪氨酸磷酸化，继而以这些磷酸化的酪氨酸为“锚点”，招引多种含特定SH2区的信号分子，并将其活化，通过这些分子的作用使胞外信号传入胞核内。但随着研究的深入，发现该途径并非这样简单，其调控机制精细多样，与别的信号传导途径有错综复杂的联系。这方面的工作虽开始不久，但取得的成果已使人们对信号传导的认识上升到了一个新的层次。
1.MAPK与JAK-STAT途径
MAPK即丝裂原激活的蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase），是Ras途径中的下游信号分子，具有丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶活性，可激活C-Fos、C-Jun等转录调节因子，形成AP-1作用于核内，激活特定的基因从而传递信号。MAPK的激活需要其分子中特定的Tyr残基和Ser残基同时被磷酸化。以前认为，Ras途径与JAK途径虽共存于细胞因子的信号传导中，但互相独立。前者与Ⅰ型细胞因子受体C-端序列有关，后者则结合在受体胞浆区近膜端[4，5]。受体C-端序列缺失则不能激活Ras途径，而JAK-STAT途径不受影响。
最近的发现表明，MAPK可能处于调节这两条途径的关键位置。开始时发现JAK的激活伴有MAPK的活化，且仅有JAK激活不足以使STAT最大程度地发挥其转录激活活性。接着证实，Stat3在传导信号时不仅发生了Tyr残基磷酸化，同时还有Ser残基磷酸化，且磷酸化的Ser残基为与DNA上的调节区结合所必需；并证明STAT蛋白上存在可被MAPK识别且磷酸化的特异性序列。与Stat3类似，Stat1也必需有Ser残基磷酸化才能完全活化。含这一Ser残基的序列正是上述可被MAPK识别且磷酸化的特异性序列，并在体外成功的用MAPK使含此序列的多肽Ser残基磷酸化。
体外实验表明，在经Ⅰ型IFN刺激过的细胞中，MAPK与INFR-α链相互作用而被活化，随之与Stat1相结合并促进其活性。当MAPK的作用被阻断时，STAT促进基因转录的活性降低。从以上现象可推论：STAT是MAPK的天然底物之一，细胞中存在着MAPK-STAT这一信号传导的旁路或调节方式。新近发现生长激素刺激的雄鼠肝细胞中，Stat5丝氨酸磷酸化后发挥与以前不同的转录调节活性，这一效应很可能也是经MAPK介导。
目前对JAK如何活化MAPK仍不清楚，可能是直接作用，也可能是通过活化Ras-MAPK途径。Ⅰ型细胞因子受体如何活化Ras也不清楚，一般认为应与含PTK活性的生长因子受体类似。后者先诱导Shc磷酸化，再通过Shc与Grb2的SH-2、SH-3区募集Ras，并通过Shc与mSos活化Ras。已知IL-2、IL-3、IL-5、IL-6和EPO等都能诱导Shc磷酸化，而如干扰JAK与受体复合物的结合则使Shc磷酸化明显降低。近来发现，EPO的这种作用不依赖EPOR与Shc的结合，而是经Shc的SH-2区与JAK2上磷酸化的酪氨酸残基相结合。已证实JAK2有使Shc磷酸化的功能，但是否有其它磷酸化蛋白参与Shc的活化与募集仍不清楚。
2.SH-PTP1的负反馈调节作用
SH-PTP1即含SH2区的酪氨酸磷酸酶（PTPase1）。PTPase分为跨膜型与非跨膜型两种，SH-PTP1和2都属于后者。SH-PTP2参与受体型PTK介导的信号传递，可看作是一种正的信号传递分子；SH-PTP1则主要对PTK介导的信号传递起抑制作用。与其它广泛表达的酪氨酸磷酸酶不同，SH-PTP1（又称PTP1C、HCP或SHP）主要表达于造血细胞中。起初发现SH-PTP1在IL-3作用后与IL-3Rβ链结合，经SH-PTP1反义RNA作用后，IL-3Rβ链磷酸化水平升高。不能正常表达SH-PTP1的Motheaten小鼠表现出多种造血异常及免疫异常，其CFU-E前体细胞对EPO高度敏感，常伴有系统性自身免疫性疾病。
已知IL-3和EPO都主要通过JAK2传导信号[3，4]。不久前证实，EPOR上第429位酪氨酸在EPO作用后被JAK磷酸化，从而具备了结合SH-PTP1并使之活化的能力。这一作用的特异性取决于该残基周围特定的氨基酸序列，即PY-Leu-Tyr-Leu-Val-Val，含有这段序列的11肽即足以结合并活化SH-PTP1。EPOR上此种酪氨酸的缺失可使细胞对EPO的敏感性升高5到10倍。EPOR野生型的细胞、JAK2的酪氨酸磷酸化水平在EPO作用后很快恢复正常，而表达上述第429位酪氨酸突变的EPOR的细胞，这一指标长时间保持在高水平。IL-3R中含有与EPOR中SH-PTP1结合位点相似的序列，提示在IL-3的信号传导中可能存在类似的负反馈调节机制。
与之类似，当IFN-α作用后，IFN-α受体可与SH-PTP1可逆性结合。同样，接受这种刺激的Moptheaten小鼠巨噬细胞中，JAK1和Stat1酪氨酸磷酸化水平明显高于正常，而对Ⅰ型IFN信号传导同样重要的TYK2，Stat2活化水平则无明显变化。已知在Ⅰ型IFN信号传导中，JAK1特异性的活化Stat1，而Tyk1特异性的活化Stat2。因此可认为，上述现象是SH-PTP1选择性作用于JAK1所致，其具体机制值得进一步研究。最近发现，SH-PTP1的两个SH2区中，N-端SH2区可与其分子内的酶活性区结合而起自身抑制作用，当此区与其它分子结合时，SH-PTP1即被激活；而C-端的SH2区对其活性无明显影响，只参与其募集过程。
3.JAK和/或STAT的功能
STATs调节的基因范围很广：IFN调控基因的表达需要Stat1和2；IL-6诱导的急性期反应基因的表达需要Stat3；Stat5介导催乳素诱导的多种基因表达；Stat6为IL-4诱导的免疫球蛋白类别转换和MHCⅡ类抗原与免疫球蛋白受体等的上调所必需。目前看来，Stats与细胞因子引起的增殖反应无关，IL-2、IL-4和IL-6都可使突变型受体不激活STAT而引发增殖反应。
有人发现，果蝇中JAK同源体的突变可导致其细胞转化。HTLV-1感染引起的细胞转化据认为也是JAK-STAT的激活所致，可能为直接或间接地以一种类似受体介导的方式激活该途径。在v-src转化的细胞中，观察到有组成性的Stat-3酪氨酸磷酸化，这一效应是否需JAK介导尚不清楚。这种细胞中可观察到有JAK家族激酶活化，但在其它系统中观察到v-src可直接活化Stat-3。v-ab1转化的小鼠前B细胞中，JAK1、JAK3表现出组成性激酶活性，且可激活通常是由IL-4、IL-7诱导的STAT活性，而此时并无此两种IL存在。以上证据提示，JAK和/或STATs激活可能与细胞转化有关。EGF、CSF-1和PDGF均能诱导STAT活化，在这些系统中STAT的作用还不清楚。近来发现EGF激活Stat-1、3不依赖JAK，而是经EGFR内的激酶区起作用，尽管这时有JAK1活化。目前看来，EGF的生长信号主要由Ras途径传导。STAT对c-fos等已知早期基因的激活作用不大，提示可能存在其它未知的靶基因。
已知JAK能直接或间接磷酸化Vav，PLC-β1等其它信号分子，从而激活其它信号传导通路。IL-4诱导的胰岛素受体底物（IRS)1、2的磷酸化也需JAK的活化。而经其相应的受体型酪氨酸蛋白激酶传导信号的细胞因子，如EGF、PDGF，CSF-1等，也能诱导STAT活化。综上所述，可见JAK和STAT除了共同构成JAK-STAT途径传导信号外，各有其相对独立的作用。
4.其它调节JAK/STAT途径的分子
IFN-γ主要通过诱导Stat-1同源二聚体（又称IFN-γ反应因子，简称GAF）形成而传导信号，已知IFN-γ可抑制Th2细胞的增生而对Th1细胞无此作用。近来发现，这是因为Th1细胞缺乏IFN-γ受体的β链（又称辅助因子1/AF-1），不能诱导GAF形成之故。上文提到，Ⅰ型IFN诱导GAF形成受SH-PTP1的选择性调节，提示体内JAK-STAT途径受到十分精细的调节。Th1/Th2的失衡可导致多种疾病，这些发现使我们有可能在分子水平上理解这种失衡，并对其进行干预。
最近研究发现，腺苷酸环化酶激活剂forskolin可明显抑制IFN诱导的IFNR、JAK1、TRK2和Stat1、Stat2的磷酸化，以及与IFN反应元件结合的复合物的形成；而forskolin经修饰失去腺苷酸环化酶激活活性后，对JAK-STAT途径不起任何作用，提示蛋白激酶A（需cAMP以激活）可能对JAK-STAT途径起调节作用。
5.研究展望
目前对JAK的结构仍未完全搞清。除了活化位点外，还有数个未确定的磷酸化位点，它们可能参与募集其它信号分子。JAK与受体近膜区结合的功能域还未确定，JAK同源区和伪激酶区的功能尚待研究。关于STAT也有许多问题没有搞清：如STAT多聚体怎样转入核内，与STAT同属一类的IRF-1、ICSBP等是否与其它STAT成员结合而发挥功能等。各种不同的JAK和STAT基因敲除（gene knock out）小鼠将有助于解答这些问题。
此外，JAK和STAT与疾病的关系及其应用研究，也是一个很吸引人的领域。这方面已发现一例先天性JAK3缺乏的患儿，其症状类似于性联重症联合免疫缺陷病（XSCID），但为常染色体隐性遗传。急性白血病患者外周血细胞中，STAT相关性转录因子组成性活化，可能是白血病的病因之一。此外，可能还存在机理更复杂的相关疾病，有待进一步研究。
总之，对JAK-STAT途径的研究在解答以往疑问的同时，引出了许多更为复杂的问题。此领域的研究，尤其是在JAK-STAT与其它信号传导途径之间的关系方面，必将有助于更全面深入地理解信号传导这一重大的生命之谜。
