地西他滨（地西他宾）

化合物简介

去甲基化药物可活化肿瘤细胞抑癌基因，增强分化基因等调控基因的表达，所以可达到治疗MDS的目的。5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷（地西他滨）被磷酸化后，发挥其抗肿瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基转移酶，从而使DNA低甲基化，细胞分化死亡。地西他滨在体外抑制DNA甲基化，却不影响DNA的合成。它可导致肿瘤细胞去甲基化，可以恢复基因的正常功能，这对于控制细胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性细胞对地西他滨不敏感。

2006年，美国食品药品管理局批准地西他滨用于MDS的治疗。

基本信息

中文名称：5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷

中文别名：5-氮杂-2'-脱氧胞苷；5-氮杂-2-脱氧胞苷；5-氮杂-1-(2-脱氧-β-D-氟合亚硝脲)胞嘧啶；5-氮杂-2'-脱氧胞嘧啶核苷

英文名称：5-aza-2'-deoxycytidine

英文别名：DECITABINE; 5-Aza-2'-deoxycytidine; Decitabine; 5-DEOXY-2'-AZACYTIDINE; 2'-deoxy-5-azacytidine;

CAS号：2353-33-5

分子式：C8H12N4O4

分子量：228.20500 精确质量：228.08600

PSA：123.49000

物化性质

外观与性状：白色结晶粉末密度：1.9 g/cm3

熔点：~200 °C (dec.)

沸点：485.8ºC at 760 mmHg

闪点：247.6ºC

折射率：1.779

稳定性：Stable. May be light or air sensitive. Incompatible with strong oxidizing agents.

储存条件：通风低温干燥，与库房食品原料分开存放

蒸汽压：1.78E-11mmHg at 25°C原理

2004年美国FDA批准胞嘧啶类似物5一氮杂胞苷(5一aza—cytidin)用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS)，以后，第二种新药脱氧杂氮胞苷，又称地西他滨(5-aza-2 deoxycytidine，DAC)问世。DAC属S期特异性药物，与5一氮杂胞苷比较，DAC有其独特的特性，通过掺入DNA，而使其成为一个更为有效的低甲基化药物，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡，在微克分子浓度下，其类似物能引起终末分化和人类白血病细胞克隆生丧失。

对应症

DAC对多种恶性血液病包括MDS、急性髓性白血病(AML)和慢性粒细胞自血病(CML)等均有明显疗效。

耐药

DAC耐药主要发生在脱氧胞嘧啶激酶活性减少或胞嘧啶脱氨酶活性增加。DAC在动物实验中，抗白血病效果强于阿糖胞苷，由于肝胞嘧啶脱氨酶的快速灭活，在人类DAC的半衰期为15～25分钟，其主要毒性为骨髓抑制。DAC还有某些附加的机制是经由组蛋白去乙酰化酶(HDAC1)的释放而减轻对人类急性白血病P21WAFI的抑制，而不需P21WAFI促催化剂去甲基化，为此联合DAC与HDAC抑制剂治疗能增强染色质改变和无甲基化肿瘤抑制基因的反应。

MDS的治疗

MDS是一组异质性的造血干细胞疾病，临床表现多变，很多患者死于骨髓衰竭并发症，如感染出血或反复输血所致的铁负荷过多等，估计有约20%的MDS患者最终可转为急性粒细胞白血病(AML)，而临床的处理取决于患者的年龄、MDS的亚型、国际预后积分系统(IPSS)积分以及患者的情(PS)。标准的支持疗法似无助于疾病的改观和生命的延长，惟一能治愈MDS的措施是异基因造血干细胞移植(ALL0一HSCT)，但对于大多数诊断MDS的老年患者不适用，而小剂量化疗对中高危患者则疗效低、复发率高。小剂量阿糖胞苷 一直从事血液病临床和(Ara—C)的Ⅲ期试验未见生存期改善，MDS5年总生存率(OS) <10%～60%。现认为DNA异常甲基化使这些患者众多的抑癌基因被静止是MDS的原因之一，故可采用DNA甲基化转移酶抑制剂治疗~tlDAC。DAC在低浓度时有去甲基化和高浓度时的细胞毒的双重作用。为此1993年Zagonel首先报道用DAC l 5 mg/m ，每日3次，每次滴注4小时，共3天，治疗2例RAEB和8例RAEB-T，而其中有4例采用DAC 50 mg·m- 2·d-1连续滴注(CI) ×3天，结果50%患者外周血液血小板，中性粒细胞和血红蛋白增加和骨髓中粒细胞相对分化指数和粒红比例改善，40%获完全血液学缓解(CHR)。Wijermans等用DAC(120～225)mg/m 总量Ci 72小时治疗29例老年高危MDS患者，总有效率52%，其中8例获CR，OS为46周。有人用DAC 45 mg·m ·d ×3天，每6周为一周期，2疗程获CR后，再接受2疗程巩固治疗，总有效率是42%，而IPSS高危者为64% 。有人在DAC3个疗程后发现有主要细胞遗传学反应者达31%。Issa等采用DAC 15 mg·m-2 ·d- 1，iv>1小时滴注，每周5天，连续两周治疗50例(44例AML/MDS，CML 5例ALL 1例)，有效为65% 。而Kantarjian等认为DAC最佳剂量为20 mg·m ·d- ，iv>1小时×5天，且定期重复治疗，疗效更好。由于MDS的表现异质性，对IPSS属中间一2和高危患者至少应接受4个疗程，部分可达6个疗程或更多，为了最大限度地增加低甲基化药物的疗效，应尽可能长期治疗。DAC副作用主要为抑制骨髓和价格昂贵。

地西他宾针对高危MDS的治疗，将会在恶性血液病的临床应用中发挥更加巨大的作用。

不良反应

（1）中性白细胞减少(症)、血小板减少(症)、贫血、呕吐、疲劳、发热、咳嗽、恶心、便秘、腹泻、高血糖、热性的中性白细胞减少(症)。

（2）大剂量可引起神经毒性，表现为嗜睡、失语、偏瘫等，但停药后可恢复正常。

用途

是一种表观遗传修饰物，可抑制DNA转甲基酶活性，导致在DNA脱甲基化（低甲基化）以及通过重塑“开放”染色质激活基因；当脱甲基化作用与组蛋白乙酰化联合作用时，基因可协同活化；5′--氮脱氧胞嘧啶引起DNA脱甲基化或者半脱甲基化；DNA脱甲基化能够调节基因表达，通过“开放”染色质可检测结构提高核酸酶灵敏度，这种重塑染色质结构，允许转录因子连接基因启动子区，转录复合体组装以及基因表达。

地西他滨有抗肿瘤活性，且表现为剂量相差的双重机制。高浓度时具有细胞毒作用，低浓度时具有去甲基化作用。作用于增殖期(S期)细胞。