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GWAS
遗传流行病学上的研究方法
基本信息
| 外文名 | Genome-wide association study |
| 所属学科 | 生物 |
定义
在遗传流行病学上，全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies,GWAS）是一种检测特定物种中不同个体间的全部或大部分基因，从而了解不同个体间的基因变化有多大的一种方法。不同的变化带来不同的性状，如各种疾病的不同。在人类中，这种技术发现了特定基因与疾病的关联，如被称为年龄相关性黄斑变性的眼部疾病和糖尿病。在人类中，数百或数千人通常用于单个DNA突变（单核苷酸多态性或SNPs）进行测试，约600人通过GWAS来检查150 疾病和相关性状，发现800个SNP具有关联性。他们在发现疾病的分子途径时非常有用，但是通常在发现预测疾病风险的基因时却不是很有用。
这些研究通常比较两组参与者的DNA：有疾病的人（病例）和相同条件的无该疾病的人（对照）。每个人都提供些作为样本的细胞，如从口腔内侧擦下的表皮细胞，可以从这些细胞中提取DNA，并涂布在基因芯片上，该芯片上可以读取上百万个DNA序列。这些芯片被读入计算机，在那里通过生物信息学技术对其进行分析，而不是阅读的全部DNA序列，这些系统通常读的是各个SNP，这些SNP便是成组的DNA变异（单倍型）的标记。
如果在患者中某基因型的变异很频繁，那么就说该变异与该疾病“相关”。相关的遗传变异所在的人类基因组区域被视为标示点，基因组的该区域可能是致病原因的所在。有两种方法用来寻找疾病相关的突变：假设驱动和非假设驱动的方法。假设驱动的方法为一开始假设一个特殊的基因可能与某种疾病有关，并试图找出关联。非假设驱动的研究用蛮力的方法来扫描整个基因组，看哪些基因与该病有关联。GWAS一般采用非假设驱动。
令人惊讶的是，与疾病相关的SNP变异大多不是在编码蛋白质的DNA区域。相反，他们通常位于染色体上编码基因间的大型非编码区域上，或者位于编码基因的内含子上，该内含子通常在蛋白质的表达过程中被剪切掉。这些是有控制其他基因能力的可能的DNA序列。但通常，他们的蛋白质功能是不知道的。
分析原理
基于无关个体的关联分析
病例对照研究设计：主要用来研究质量性状，即是否患病。
基于家系的关联研究
在研究基于家系的样本时，采用传递不平衡检验（TDT）分析遗传标记与疾病数量表型和质量表型的关联可以排除人群混杂对于关联分析的影响，但其在发现阳性关联的检验方面不如相同样本量的病例对照研究有效。
单倍型分析研究的必要性：多位点单倍型分析能够发现单倍型-疾病表型之间的关联，这种关联要明显强于单个位点-疾病表型之间的关联。
单倍型分析能够发现非TagSNPs与疾病之间的因果关系。
表型选择
多重假设
研究重复
由于GWAS研究的各种研究设计方法以及遗传统计方法无法从根本上消除人群混杂、多重比较造成的假阳性，我们需要通过重复研究来保证遗传标记与疾病间的真关联。
通过增大样本数量来提高检验效率，增加与疾病相关联的SNPs的概率。
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