β-噻吩衍生物
用途
合成医药
β-噻吩衍生物与α-噻吩衍生物-样,主要用途也是药物合成,由于β-噻吩有特殊的活性,在新药开发中充当着重要角色。
近年上市的很多含有β-噻吩衍生物的新药均属于疗效显著、结构新颖的特效药,如抗生素最新药物配能系列,多种配能类新药均含有β-噻吩衍生物;再如羧酸苄酯噻吩青霉素、替卡西林、替卡西林钠、羧酸对硝基苄酯噻吩青霉素、肾上腺素药物等。
被誉为划时代抗精神分裂症药物olanzapine上市3年销售额即达到20亿美元。由2-氨基-5-甲基-3-氰基噻吩为原料合成的新一代抗精神分裂药物奥氮平(olanzapine)由美国Lilly公司研制,1996年底上市,是一种双重的5HT2和多巴胺D2拮抗剂。临床试验表明,奥氮平比氟哌啶醇等抗精神病药物有更优异的疗效和更低的体外副作用,原料药国际市场价格为6万~8万元/kg,噻吩衍生物中间体的价格为1.2万元/kg。 据国外文献报道,含有噻吩衍生物的化合物还具有较强的抗病毒作用,并已有此类新药上市,用于抗乙肝病毒和艾滋病毒。
用β-氯噻吩-2-羧酸合成的氯诺昔康是目前世界上最好的消炎镇痛药之一;4-噻吩基取代二氢吡啶新衍生物比目前广泛应用的钙通道阻滞剂地平系列具有更高的活性,更好的疗效,而且可增加化合物的水溶性,提高生物利用率,增强光稳定性等,广泛用于治疗心律失常、高血压和外周血管性疾病。以β-溴代噻吩为原料合成的血管扩张药和脑活性药替诸多君也是目前疗效独特的药物。 β-噻吩衍生物还广泛应用于多种驱虫药、抗艾滋病毒药、抗乙肝病毒及抗感冒药、抗风湿药、抗组胺药、抗糖尿病药及抗癌症药等数万种药物合成中。 合成农药
β-噻吩衍生物广泛用于农药合成,如合成2-甲氧羧基-β-噻吩磺酰氯(用于制备超高效除草剂噻磺隆)等。在2000年英国召开的Brighton植保会上,被推荐的第一个广谱、内吸杀虫剂噻虫啉(thiacloprid)就是由Bayer公司用噻吩衍生物合成的烟碱类新农药,可防治水稻、水果、蔬菜、棉花等作物的多种害虫,高效低毒、结构新颖;高效水田除草剂NSK-850是以甲氧基噻吩为原料合成的;由四氯噻吩合成的含有噻吩基的吡咯类杀虫剂是具有很高的杀虫活性和高效、低毒、与环境相容性好的新农药;2-硝基亚氨基咪唑烷类杀虫剂是近年来发展起来的一种广谱、低毒、高效、内吸活性的杀虫剂,引入噻吩环后,活性更优异,形成了一系列结构新颖的高效低毒农药。 其他
噻吩衍生物近年来还用于食用香料合成,有十余种调味剂就含有噻吩环,由于其香味独特,留香时间长,广泛用于各种香水、化妆品和食品中。如2-乙酰基甲基噻吩具有浓烈的咖啡味,硫架噻吩具有鲜肉气味,高效甜味剂具有相当于糖精2倍以上的甜味。噻吩还广泛应用于新型染料、高分子材料、化学试剂、功能新材料等领域中。 制备
β-噻吩衍生物的主要品种有β-氯甲基噻吩、β-溴代噻吩、β-甲基噻吩、β-碘代噻吩、噻吩-β-甲醛、噻吩-β-甲酸、β-3-噻吩丙酸、β-溴甲基噻吩、β-噻吩甲基丙二酸、β-噻吩乙酸乙酯、β-噻吩甲基丙二酸二乙酯、β-噻吩丙二酸单苄酯、β-噻吩丙二酸对硝基苄酯、2-氨基-5-甲基-β-氨基噻吩、β-噻吩乙腈、β-甲氧基噻吩、2,3,5-三溴噻吩、2,5-二氯-β-噻吩甲酸、2,5-二氯-β-乙酰噻吩、2-乙酰-β-甲基噻吩、2-甲氧羧基噻吩磷酰氯。 α-噻吩衍生物多以噻吩为原料直接制备,β-噻吩衍生物则不同,除β-溴代噻吩是以噻吩为原料经溴化、脱溴2步合成外,大多数β-噻吩衍生物是以β-甲基噻吩为原料合成,如噻吩-β-甲醛、噻吩-β-甲酸、噻吩-β-乙腈、β-噻吩甲基氯、β-溴甲基噻吩、β-噻吩乙酸乙酯、噻吩-β-乙酸等。
β-甲基噻吩
生产β-甲基噻吩的工业化方法在国内未见文献报导,亦无生产厂家。国外文献报道的较为可行的主要有4条合成工艺路线。
(1)甲基琥珀盐与硫化磷在气流下一步合成β-甲基噻吩,得到精制甲基噻吩的产率可达以上。 (3)在高温液体硫中加入异戊二烯合成。
β-噻吩甲醛
工业化较为可行的路线是甲基噻吩与溴代琥珀酰亚胺进行溴代反应,生成的溴代物再与乌洛托品反应,得产物。 噻吩甲醛的合成方法还有噻吩甲酸还原、碘代噻吩与原甲酸乙酯反应、溴噻吩和二甲基甲酰胺在烷基铝存在下反应等。用氯代噻吩代替溴代噻吩以相同工艺也可制得产物。 噻吩先在光照条件下与发生反应,再与与进行反应得产物。 其他的合成方法还有β-噻吩乙腈和乙醇在硫酸存在下反应、噻吩乙酸和乙醇在硫酸存在下直接进行酯化反应。 溴噻吩的合成必须先在噻吩2,3,5-位上进行三溴化反应,然后再于酸性条件下用还原剂脱溴制得β-溴代噻吩。反 噻吩衍生物均具有很高的附加值,绝大多数品种市场售价在50万元/t以上,有的高达1000万元/t,如溴代噻吩的售价为55万元/t;噻吩甲醛的售价为86万元/t;2-(邻硝基苯胺基)-5-甲基氰基噻吩的售价为1.2万元。